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资源库参与动物模型研究发现老年新冠肺炎患者预后不良可能原因

时间:2020年9月21日    来源:昆明动物所    点击量(1382)

      流行病学数据显示,新冠病毒(SARS-CoV-2)感染者中,老年人危重症比例及死亡率更高:80%死亡病例年龄大于60岁;62%住院患者年龄大于55岁;53%入住ICU的患者年龄大于65岁。因此,高龄是目前公认的新型冠状病毒感染死亡最重要风险因素。新冠病毒感染老年猕猴疾病模型对研究新冠肺炎老年患者的疾病进程、发病机制及治疗策略具有重要意义。 

  近期,中国科学院昆明动物研究所建立了SARS-CoV-2感染老年与青年中国猕猴疾病模型,并比较了其发病进程特点。结果表明,感染后第1周青年猕猴肺部病毒载量明显高于老年猕猴;感染后第2周青年猕猴肺部病毒载量明显下降,而老年猕猴病毒载量无统一下降趋势。肺部病理结果显示,与老年猕猴相比青年猕猴在感染后第1周肺部出血及免疫细胞浸润更为明显;感染后第2周青年猕猴表现为间质性肺炎,而老年猕猴表现为气管及血管周围免疫细胞大量浸润,提示感染后第2周老年猕猴肺部免疫损伤持续存在(图1A)。对肺组织中13种不同细胞因子检测(图1B)发现:感染后第1周,青年猕猴肺部大多数细胞因子的平均浓度高于老年猕猴;然而,老年猕猴肺部细胞因子浓度在感染后第2周明显高于青年猕猴。与感染后第1周相比,感染后第2周青年猕猴肺部细胞因子浓度下降,而老年猕猴肺部细胞因子浓度显著增加。因此,老年猕猴在感染后第2周形成了更严重的细胞因子风暴。免疫荧光实验(图1C)证实,青年猕猴感染后第2周肺部免疫细胞数量减少,而老年猕猴肺部CD11b+ 细胞浸润增加并伴有CD8+ T细胞持续浸润。对外周血中T细胞活化、调节和功能进行评估(图1D)发现,两组动物在SARS-CoV-2感染后T细胞分化增强且免疫活化相关标记蛋白表达增加。与青年猕猴相比,老年猕猴外周血IFN-γ+CD8+ T细胞、TNFα+CD4+ T细胞和TNFα+CD8+ T细胞比例在感染后第2周显著增加,提示老年猕猴外周血中存在更多的促炎细胞,进入肺部后导致持续的免疫损伤。 

  以上结果提示,延迟但更严重的细胞因子风暴和免疫细胞浸润可能是老年新型冠状病毒感染者预后不良的原因。相关研究论文近日发表在Zoological Research(2020,41:503-516)上。昆明动物所宋天章助理研究员、郑宏毅博士后、靳林副研究员和韩建保工程师为共同第一作者,郑永唐研究员为通讯作者,该工作同时得到国家非人灵长类实验动物资源库和南京大学附属鼓楼医院蔡后荣教授的大力帮助。该研究得到国家重点研发计划项目资助。 

  图1 青年及老年猕猴SARS-CoV-2感染后免疫反应特征 

  A: 感染后第2周老年猕猴肺部存在持续免疫损伤;B: 感染后第2周老年猕猴出现明显细胞因子风暴;C: 感染后第2周老年猕猴肺部CD11b+细胞及CD8+ T细胞持续浸润; D: 感染后老年猕猴外周血T细胞具有促炎特性。