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实验猴紧缺的供给侧因素

时间:2022年7月7日    来源:实验动物那些事儿    点击量(988)

最近实验猴资源紧缺的话题又充斥于各个媒体,其单价也有直奔20万的趋势。本号在20212月曾发文论述了实验猴价格暴涨的需求方因素,即生物大分子药物研发和市场占有率的双重火爆导致了实验猴需求居高不下,并自2017年起呈现逐年上升的势头,详见本号前文《实验猴为何如此紧缺》。到2020年新冠爆发及其带来的mRNA疫苗研发热潮又进一步助推了这种需求。那么在实验猴价格的连续上涨已经有数年之久,且其总体需求仍在攀升的市场环境下,是否可以通过扩大繁殖种群数量以加大产出来缓解供不应求的局面呢?理论上当然是可行的,但在超长的实验猴生产周期(超过6年)和资本追逐短期利益的现实面前,理论往往不等于现实甚至会与现实背离。







临床前实验最常用和使用数量最多是食蟹猴,而在科学研究上恒河猴使用较多,在分类学上二者都属于猕猴属(Macaca)。在生殖生理上,恒河猴和食蟹猴与人类一样,都是有月经的单胎生殖动物。雌性食蟹猴4岁时左右是开始性成熟,随着年龄的增长,雌性个体的繁殖能力逐年下降,并在其卵巢原始卵泡消耗殆尽后进入绝经期而丧失继续生育的能力。通常食蟹猴的繁殖寿命大概可以维持13年左右,多数母猴在17岁后丧失了繁育能力。一篇来自毛里求斯的有关食蟹猴大群繁育研究记录显示,在怀首胎和第二胎(4-7岁)时,食蟹猴的出生率最高,接近70%。之后从第三胎开始即下降至44%,并在第12胎时(约15岁)下降到不足20%,第14胎时(约17岁)下降到不足10%1)。笔者用小规模食蟹猴进行一雄对多雌(公母比1:8)繁育后,各年龄段母猴的出生率也基本与上述研究结果一致。这说明,在采用后宫式一雄多雌繁育的食蟹猴种群中,其出生率主要受种群内繁殖母猴的年龄影响。如果繁殖种群内的母猴多数为年轻个体,则其年出栏率会处在高位,但不会高于70%;而如果繁殖种群内的繁殖母猴多数为10岁以上的个体,则其年出栏率不会高于30%。一个每年都有刚进入性成熟的母猴补充,淘汰绝经母猴,且保持各个年龄段个体数均匀分布的繁殖种群,其群体的年出栏率约在40%左右。
 
平均4年的性成熟时间,加上各半年的怀孕期和哺乳期,以及通常要在2-3岁左右才可以用于动物实验,意味着食蟹猴从断奶(6个月龄)算起到生产出可被用于实验的新个体所需时间长达6-7年。如此长的生产周期,且在价格高达近20/只的现实面前,很少有生产企业愿意将断奶后可售商品猴留下来用于补充繁殖种群。多数企业的选择是有猴就卖的策略,毕竟留种要冒着未来数年内价格有可能下跌和动物死亡等风险。同时,业内还普遍抱着从自然栖息地国家引种补充种源的期望(本号接下来将专门发文论述这个问题)。上述因素综合起来的结果就是:各大养殖企业不留种,或少留种,进而导致实验猴的繁殖种群在逐年老化,其整体产能亦逐年下降。


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1 食蟹猴不同胎次出生率,依据参考文献1数据制成

 

上述预测绝非危言耸听。2021年,中国实验灵长类养殖开发协会针对国内26家中等规模以上猴场进行了问卷调查,统计了截止2020年底各场食蟹猴存栏和繁殖种群信息。反馈结果显示:这26家猴场食蟹猴总存栏数约18万只,其中繁殖母猴69304只。但繁殖母猴中8岁以上有39386只,占比达到了56.8%,如今两年已经过去,种群老化问题只能愈发严重从这个统计结果可以看出,虽然我国食蟹猴已经实现了规模化的养殖,但在繁殖种群不断老化的压力下,即便是2020年时真正的年生产能力却也只有21000只左右(以70000只繁殖母猴,按照30%的年出栏率计算)。如果没有足够的年轻母猴补充,这个产能还会继续下降。

美国是全球实验猴使用数量最多的国家,并从2008年起就基本稳定在每年使用7万头左右(2)。美国农业部的实验猴使用数量报告显示,2018年和2019年美国实验猴使用数量分别是70797只和68257只。在美国所消耗的实验猴中,有约一半是通过进口获得。新冠爆发前中国一直是美国实验猴的主要出口国。据不完全数据统计结果表明,从201720182019美国分别从中国进口了150351923020270只实验猴。

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2 美国非啮齿类实验动物年使用数量统计

 

2019年随着国内生物大分子药物研发的井喷式增长,其临床前实验所需食蟹猴总量也开始呈现翻翻式增长,导致国内对实验猴的需求也呈现跳跃式上升。到2020年后,因新冠疫情的原因国家停止的实验猴的出口,但仍然没有缓解实验猴供应紧张的矛盾,说明国内实验猴的市场需求总量已经远超过了其生产产能(约20000只)。由于国内没有实验猴使用数量的官方统计数据,笔者预估这个需求应该在3万只上下。由于缺口巨大,实验猴价格不断攀升,各大CRO公司为了确保自己临床前实验业务,尤其是生物大分子药物临床前实验的顺利开展,纷纷出资收购猴场,从而把一些可以对外销售的猴养殖企业变成了专为相应CRO公司服务的一个部门,这在一定程度上进一步推高了实验猴的价格。
 
显然满足上述需求,需要猴场每年都要预留足够数量的母猴用于补充、更新甚至扩大繁殖种群规模。但现实情况却是:“决策者在眼前利益(甚至是暴利)的驱使下往往都是采取了少留或不留种的策略。”一些准备进入实验猴这个行业的投资人也会因回报周期过长而望而却步。因此,可以预见我国繁殖用食蟹猴种群会进一步老化,年出栏率会继续走低,其结果会导致食蟹猴供给进一步下降,供需矛盾会更加突出。保守的估计,未来5-7年内,每年都将有不少于10000只的繁殖母猴处在低繁育率年龄阶段或进入绝经期。如果业内现在不采取措施,通过留种来补充和更新繁殖种群,相信接下来我国实验猴的真实产能将进一步萎缩,实验猴单价突破20万也不是不可能的。


参考文献
1.American Journal of Primatology 77:1290–1298 (2015)
2.https://www.science.org/content/article/record-number-monkeys-being-used-us-research