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中国科学院昆明动物研究所郑永唐学科组发现ZNF683和IFN-α/γ是抑制HIV/SIV在北平顶猴体内复制及延缓发病的重要因素

时间:2022年9月2日    来源:分子免疫药理学实验室    点击量(423)

       HIV/AIDS仍然是危害最严重的全球公共卫生事件,虽然联合抗逆转录病毒疗法可以延长患者的寿命并改善患者的生活质量,但目前仍然不能彻底消除患者体内潜伏的HIV。粘膜免疫系统是HIV感染的主要部位,而肺部是粘膜免疫系统的重要组成部分和HIV复制的效应位点。在艾滋病发病进展过程中,肺部微生物侵袭频繁发生,加重机体的炎症反应。宿主抗病毒因子能够有效地抵抗病毒感染,从而减轻炎症反应,减缓疾病进程。 

  中国科学院昆明动物研究所郑永唐研究员学科组首次建立SIVmac239感染北平顶猴(Macaca leonina)艾滋病动物模型并研究了其免疫发病机制,同时根据其艾滋病进展速度将其分为快速进展组(RP)和缓慢进展组(SP)(Zhang MX et al, Immunology, 2017; Zhang MX et al, Eur J Immunol, 2018; Zhang MX et al, Zool Res, 2019)。为了研究疾病进展速度与肺部免疫微环境之间的关系,该团队对两组实验动物进行了肺部16SrDNA和转录组测序,以揭示RP和SP之间疾病进展差异的分子机制。研究发现,RP组的微生物组成与SP组不同,RP组存在Family XI、Enterococcus及Ezakiella等标志性菌群以及丰度更多的乳酸杆菌,提示RP组可能出现肺部微生物感染。通过肺组织转录组分析,明确了RP组炎症反应相关的分子明显上调,这是微生物侵袭导致的结果。同时还发现转录因子ZNF683在SP组的表达显著高于RP组。在随后功能验证实验中,发现ZNF683增加了CD8+ T细胞的增殖和IFN-γ的分泌能力,从而减少了SIV或HIV的复制,进一步抑制了微生物侵袭。这些结果表明,ZNF683可能是CD8+ T细胞功能的标志物并与SIVmac239感染北平顶猴的艾滋病发病进展有关(图1)。该研究有助于阐明HIV-1感染者疾病进展机制,相关研究结果以“Transcription factor ZNF683 inhibits SIV/HIV replication through regulating IFNγ secretion of CD8+ T cells”为题发表于国际学术期刊《Viruses》(2022, 14:719)上,中国科学院昆明动物研究所博士研究生路莹、张明旭为该论文的共同第一作者,郑永唐研究员通讯作者。 

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图1. 转录因子ZNF683在HIV-1感染中的抑制作用     


  IFN-α在HIV-1急性感染阶段具有抑制病毒复制的作用,但其在慢性感染中的作用尚不明确。郑永唐研究员学科组在前期研究中还首次阐明了平顶猴HIV易感分子机制(Liao CH et al, AIDS. 2007; Kuang YQ et al, Retrovirology, 2009)并创建了HIV-1慢性感染北平顶猴模型,发现HIV-1在北平顶猴体内呈现持续性低水平复制及宿主限制因子APOBEC3的可能作用机制(Pang W et al, Sci Bull, 2017; Pang W et al, Front Immunol, 2018; Zhang XL et al, J Virol, 2020)。为了研究IFN-α在HIV-1慢性感染阶段的作用,该学科团队比较研究了HIV-1和SIVmac239感染北平顶猴艾滋病动物模型的IFN产生与病毒复制及发病进展的相关性,发现SIVmac239感染北平顶猴慢性期淋巴组织中病毒DNA和RNA水平显著高于HIV-1感染的北平顶猴。此外,HIV-1感染北平顶猴的组织中IFN-α表达也高于SIVmac239感染北平顶猴。通过RT-qPCR和IF检测了由IFN-α诱导的宿主病毒限制因子Tetherin和MX2以及炎性因子IFN-γ、TNF-α和IL-6,发现它们在HIV-1感染北平顶猴的组织中表达水平也高于SIVmac239感染北平顶猴。体外实验也证明了HIV-1病毒在北平顶猴PBMC中复制较低,IFN-α表达较高,且处于更高的抗病毒状态。该研究表明,HIV-1能够比SIVmac239在北平顶猴中诱导更高的IFN-α表达,并导致更高的抗病毒状态(图2),这可能是HIV-1在北平顶猴体内持续性低水平复制或缓慢发病的原因之一。相关研究结果以“HIV-1 but not SIVmac239 induces higher interferon-α antiviral state in chronic infected northern pig-tailed macaques (Macaca leonina)”为题发表在国际学术期刊《Microbes and infection》(2022, 24:104970)上,何文强博士研究生为该论文第一作者,庞伟副研究员和郑永唐研究员为通讯作者。 

  以上研究均得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。 

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  图2. HIV-1比SIVmac239在北平顶猴体内能够诱导更高的抗病毒状态